داروی ضد مالاریا می تواند فیبروز کیستیک ، دیستروفی عضلانی دوچن و همچنین برخی از سرطان ها را درمان کند

در بسیاری از بیماری های ژنتیکی ، یک خطای کوچک در کد DNA می تواند اثرات مخربی داشته باشد. این خطاها ، به نام جهش های مزخرف ، سیگنال توقف زودرس را در دستورالعمل های ژنتیکی که سلول ها برای تهیه پروتئین استفاده می کنند ، وارد کنید. در نتیجه ، سلول فقط یک قطعه کوتاه و بی فایده از پروتئین مورد نیاز تولید می کند. بدون پروتئین کامل ، عملکردهای ضروری بدن تجزیه می شوند.

این نوع خطا در طیف گسترده ای از بیماری ها از جمله برخی از سرطان ها و اختلالات ارثی مانند دیستروفی عضلانی دوچن (DMD) ظاهر می شود. متأسفانه ، درمان های کمی برای این شرایط وجود دارد. اما تحقیقات جدید با بررسی اینکه چگونه داروهای خاص می توانند به سلولها کمک کنند این علائم توقف معیوب را نادیده بگیرند و پروتئین های کامل و کار را تولید کنند ، امید را به وجود می آورند.

پروتئین ها توسط ریبوزومها ساخته می شوند ، ماشینهای مولکولی ریز در داخل سلول ها. ریبوزومها دستورالعمل های ژنتیکی را خوانده و اسیدهای آمینه را در پروتئین ها جمع می کنند ، مانند پیروی از دستور العمل گام به گام. هنگامی که یک جهش مزخرف یک کدون توقف را در جای اشتباه وارد می کند ، مانند کشتن ترمزها در نیمه راه از طریق دستور العمل است. ریبوزوم خیلی زود متوقف می شود و پروتئین را ناقص می کند.

آمینوگلیکوزیدها ، یک کلاس از آنتی بیوتیک ها ، اولین داروهایی بودند که برای کمک به ریبوزومها به خواندن این سیگنال های توقف نادرست کمک کردند. اما آنها با یک صید جدی همراه هستند: دوزهای بالا برای کار لازم است و این دوزها اغلب باعث عوارض جانبی مانند آسیب کلیه و کاهش شنوایی می شوند. این امر باعث می شود آنها برای استفاده طولانی مدت ، به ویژه در کودکان یا کسانی که در حال حاضر با بیماری مزمن هستند ، خطرناک باشند.

اکنون ، یک تیم بین المللی از دانشمندان کشف کرده اند که یک داروی دیگر – مفتولین – می تواند آمینوگلیکوزیدها را حتی با دوزهای پایین بسیار مؤثرتر کند. در ابتدا برای مبارزه با مالاریا استفاده می شد ، اکنون Mefloquine نشان داده شده است که به ریبوزومها کمک می کند تا کدون های متوقف شده معیوب را با کارآیی بیشتری رد کنند.

این مطالعه ، که در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم منتشر شده است ، توسط دکتر آلبرت گوسکوف در دانشگاه گرونینگن انجام شد. با استفاده از کریستالوگرافی اشعه ایکس و میکروسکوپ الکترونی کرایوژنیک ، تیم وی تصاویر مفصلی از نحوه تعامل مفکوین و آمینوگلیکوزیدها با ریبوزوم ضبط کرد. این ابزارها به محققان این امکان را می دهد تا ببینند داروها به کجا متصل می شوند و چگونه رفتار ریبوزوم را تغییر می دهند.

آنچه پیدا کردند غیر منتظره بود. Mefloquine در نزدیکی بخشی از ریبوزوم معروف به Bridge B7B/c قرار دارد. این منطقه برای چرخش و عملکرد صحیح زیر واحد های ریبوزوم در طول تولید پروتئین بسیار مهم است. هنگامی که mefloquine در اینجا به هم متصل می شود ، پویایی این حرکات را تغییر می دهد. این تغییر باعث می شود که آمینوگلیکوزیدها بتوانند ریبوزوم را از طریق کدون توقف نادرست و ادامه ساخت پروتئین تمام طول تشویق کنند.

دکتر گوسکوف گفت: “کشف چیزی کاملاً غیر منتظره هیجان انگیز بود.” “مکانیسم جدیدی که توضیح می دهد که چگونه داروها می توانند به غلبه بر یک سیگنال توقف معیوب کمک کنند. یک کشف بسیار هیجان انگیز و انگیزشی.”

یکی از بیماری هایی که می تواند از این یافته بیشتر سود ببرد ، دیستروفی عضلانی دوچن یا DMD است. این بیماری بیشتر پسران را تحت تأثیر قرار می دهد و باعث تضعیف تدریجی عضلات می شود و اغلب منجر به مرگ زودرس می شود. حدود ۱۰ ٪ تا ۱۵ ٪ موارد DMD به دلیل جهش مزخرف است.

در حال حاضر ، بیماران با این شکل DMD گزینه های محدودی دارند. آمینوگلیکوزیدها مانند جنتامایسین و روشهای درمانی مانند Translarna محاکمه شده اند ، اما عوارض جانبی آنها و موفقیت متناقض استفاده از آنها را محدود می کند.

با افزودن mefloquine به مخلوط ، پزشکان ممکن است بتوانند دوز آمینوگلیکوزیدهای مورد نیاز را کاهش دهند. این به معنای عوارض جانبی کمتری است که می تواند در را برای درمان طولانی تر و ایمن تر باز کند. مهمتر از همه ، mefloquine می تواند به ریبوزومها کمک کند تا دیستروفین تمام طول تولید کنند-پروتئین کلیدی که در DMD وجود ندارد. ترمیم این پروتئین می تواند قدرت عضلات را بهبود بخشد و پیشرفت بیماری را کند کند.

اگرچه DMD یک تمرکز کلیدی بود ، ممکن است کاربردهای احتمالی mefloquine بسیار فراتر از آن باشد. از آنجا که جهش های مزخرف در بسیاری از اختلالات ژنتیکی ، از جمله فیبروز کیستیک و برخی سرطانها نقش دارند ، این کشف می تواند زندگی بسیاری را تحت تأثیر قرار دهد.

این واقعیت که Mefloquine قبلاً توسط FDA برای مالاریا تصویب شده است ، مزیت دیگری را نیز به همراه دارد. مشخصات ایمنی آن به خوبی درک شده است ، بنابراین محققان ممکن است بتوانند سریعتر به سمت آزمایشات بالینی برای استفاده جدید خود حرکت کنند. این می تواند سالها آزمایش و زمان تأیید را صرفه جویی کند.

هنوز هم باید کار بیشتری انجام شود. یافته های اخیر با استفاده از ساختارهای ریبوزوم ساخته شده است ، نه در سلول های زنده یا بیماران. مرحله بعدی بررسی چگونگی عملکرد این ترکیب درمانی در حیوانات و در نهایت در آزمایشات انسانی است. محققان همچنین امیدوارند که داروهای جدیدی را کپی کنند که اثرات mefloquine را کپی می کنند اما حتی با عوارض جانبی کمتری یا هدف قرار دادن بهتر.

این کشف فقط مربوط به اضافه کردن داروی دیگر به یک برنامه درمانی نیست. این در مورد درک است چگونه این داروها در سطح عمیق و مولکولی کار می کنند. دانستن اینکه دقیقاً در کجا و چگونه Mefloquine به ریبوزوم متصل می شود ، به دانشمندان نقشه می دهد. از این نقشه می توان برای طراحی روشهای درمانی بهتر استفاده کرد – مواردی که با دقت بیشتری و آسیب کمتری از مزایای یکسان برخوردار هستند.

این تحقیق همچنین یک اصل گسترده تر را نشان می دهد: خواندن کدون های توقف زودرس فقط مربوط به فریب ریبوزوم نیست. این شامل تغییر پویایی داخلی آن است – نحوه حرکت ، چرخش و تفسیر دستورالعمل های ژنتیکی. دانشمندان با هدف قرار دادن این پویایی ها ، به طور بالقوه می توانند درمان های مؤثرتری را نه تنها برای DMD بلکه برای بسیاری از بیماری های ژنتیکی ایجاد کنند.

این نوع بینش همان چیزی است که تحقیقات اساسی را به پزشکی در دنیای واقعی تبدیل می کند. همانطور که بیشتر در مورد رفتار ریبوزوم آموخته می شود ، امید این است که روشهای درمانی جدید زودتر ایمن تر ، قابل اطمینان تر و در دسترس بیشتر بیماران باشد.

در حال حاضر ، ترکیبی از آمینوگلیکوزیدها و mefloquine مسیر تازه ای را به جلو ارائه می دهد. این یادآوری است که بعضی اوقات ، مواد مخدر ساخته شده برای یک هدف – مانند مبارزه با مالاریا – می توانند در یک نبرد کاملاً متفاوت استفاده جدید و قدرتمند پیدا کنند.